MENOPOZDA BİOEŞDEĞER HORMON TEDAVİSİ ve ANTI- AGING

            Önce yaşlanmanın ne olduğunu tanımlamaya çalışarak başlayalım. Hücresel yaşlanma, fiziksel, fizyolojik ve duygusal strese ve diğer hücresel hasarlara karşı direncin giderek azalması, hücresel fonksiyonların kademeli olarak kaybolması ve sonunda hücre ölümü olarak tanımlanır.

            İki tür hücresel yaşlanma vardır:

* Replikatif yaşlanma: Tek bir hücrenin ulaşabileceği sınırlı sayıda bölünmeyi ifade eder

* Kronolojik yaşlanma: Hücrelerin ortalama ve maksimum hayatta kalma süresinin belirlenmesiyle zaman birimlerinde ölçülür.

Bugüne kadar, ister replikatif ister kronolojik olsun, yaşlanma mekanizmaları tam olarak tanımlanmamıştır. Farklı genetik model organizmalar kullanılarak yapılan araştırmalar, bir organizmanın ömrünü uzatabilecek yaklaşık yirmi geni tanımlamıştır.

 

Hücrenin DNA hasarına cevabı iki sekilde olabilir:

***Hasar ile hücrenin fizyolojik döngüsü gecici olarak durur. Burada hücre iki yönden birinde ilerlemek üzere karar verir:

1) Ya apoptoz ile yani fizyolojik sağlıklı ölümle kendini küçültüp parçalayabilir ve diğer hücrelerin kullanabileceği bu parçalarda çeşitli moleküllerini paketler. Aslında bu yol fizyolojiye destektir. İşte her gün kanımızda gezen ufacık kanserleşmiş hücreler, virüslerin enfekte edip bütünlüğünü bozduğu hücreler hatta stress etkisiyle salınan hormonlara maruz kalan hücreler böyle kendiliğinden yok olur ve parçaları diğer sağlıklı hücreler tarafından kullanılır

2) Ya da hücresel yaşlanma yönünde ilerler ve nekrotik hücre ölümünün başı çektiği bir dizi hücresel bozulma ile kaçınılmaz şekilde fizyolojinin bozulması gerçekleşir

 

            Quiescence = Sükunet

            Senescence = Yaşlanma anlamına gelmektedir.

 

Yaşlanma, hücre döngüsünun kalıcı olarak durduğu bir olgudur.

*Gelişimsel olarak genetik potansiyelimiz

*Onkogen dediğimiz kanser genetiği

*Oksidatif stres

*DNA hasarı

*Hücre bölünmesinin bozulması ile hassasiyeti artarak senesans hızlanabilir

Yaşlanma, fonksiyonel özelliklerin zamana bağlı olarak azalması olarak da tanımlanır.

Her gün, DNA’nın bütünlüğü ve stabilitesi, dısarıdan fiziksel, kimyasal veya biyolojik ajanların yanı sıra içerden DNA replikasyon hataları, spontan hidrolitik reaksiyonlar ve reaktif oksijen türleri dahil olmak üzere endojen süreçler tarafından bozulmaya zorlanır. Bunun yansıması proteinlerin stabilitesinin bozulması, gıda duyarlılığının tersine dönmesi, kök hücre havuzunun zarar görmesi, hücreler arası iletişimin bozulması gibi çeşitli şekillerde ortaya çıkar.

 

Senesansın moleküler oyuncuları;

TELOMERLER

            SİRTUİNLER

            MTOR

            EPİGENETİK

            MİTOKONDRİAL DİSFONKSİYON dur. Bu oyuncuları tek tek inceleyelim:

 

TELOMERLER

Telomerler kısaldıkça kromozom icinde paketlenmiş duran DNA’da baz çiftlerini kaybederiz ve DNA hasarlanır. Telomerleri ayakkabı bağcıklarını uçlarını koruyan plastik koruyucu uçlar olarak düşünebilirsiniz. DNA’nın kimyasal değişimiyle genlerde ifadesel farklılıklar oluşur. Bu mekanizmada meydana gelebilecek bir hata ya da düzensizlik, birçok hastalığın temelinde yatan sorunları oluşturabilir.

Telomerler, her hücre bölünmesinde yıpranmaya uğrar. Telomer uzunluğu,  yaşa bağlı hastalıklar ve ölüm oranı ile ilişkilidir.

Östrojen, çeşitli mekanizmalarla telomerlerin yıpranmasını engelleyebilir.   Postmenopozal kadınlarda uzun süreli hormon tedavisinin (HT) telomer uzunluğu üzerindeki etkisini araştıran retrospektif bir vaka kontrol çalışmasında;  yaşları 55 ile 69 arasında değişen 130 postmenopozal kadın alınmış ve iki gruba ayrılmıştır. İlk grup, beş yıldan uzun süredir östrojen ve progesteron tedavisi gören 65 kadını içeriyor. Diğer grup, hiç hormon replasmanı almamış, aynı yaştaki 65 kadından oluşuyor.

Hormon tedavisinin ortalama süresi 8.4 +/- 2.3 yıldı. Hormon tedavisi grubunda vitamin kullanımı ve düzenli egzersiz ve sağlıklı beslenme  Hormon tedavisi almayan gruba göre daha yüksekti . Hormon tedavisi grubundaki telomer uzunluk oranları, hormon tedavisi almayan gruptakilerden önemli ölçüde daha büyüktü. Sonuç olarak, uzun süreli hormon tedavisi öyküsü olan postmenopozal kadınlarda telomer uzunlukları, hormon tedavisi almayan postmenopozal kadınlara göre daha uzundu. Menopoz sonrası kadınlarda uzun süreli hormon tedavisi telomer yıpranmasını hafifletebilir.

2009 Nobel Fizyoloji Tıp Ödülü biyolojide önemli bir sorunu çözen üç bilim insanı:Elizabeth Blackburn, Carol Greider ve Jack Stoztak’a layık görüldü. Hücre bölünmeleri sırasında kromozomların tam olarak nasıl kopyalanabileceği ve bozulmaya karşı nasıl korunduklarını incelediler. Nobel Ödülü sahipleri, çözümün kromozomların uçlarında – telomerlerde  ve onları oluşturan bir enzimde; telomerazda – bulunduğunu gösterdiler.

 

2014 de yayınlanan bir çalışmada;

En uzun lökosit telomer uzunluğuna sahip kadınlar, en kısa lökosit telomer uzunluğuna sahip kadınlara göre 3 yıl sonra menopoza girdiler. Bir jinekolojik sorun nedeniyle cerrahi olarak yumurtalıkları alınmış kadınlarda telomer uzunluğu ve menapoz yaşı arasında bir ilişki gözlemlenmedi. Bu sonuçlar tekrarlanırsa, lökosit telomer uzunluğu, menopoz yaşının yararlı bir göstergesi olabilir.

Yaş arttıkça telomerler kısalıyor ve bu düşüş cinsiyet, kronik stress ve eşlik eden kronik hastalıklar tarafından şekilleniyor. Çalışmada kronik enflamasyonu  ve/veya kronik stresi olan  20-50 yaş arası kadınlar daha fazla telomer boyu düşüşü yaşadı. Kadının doğurganlık oranı ve menopoz telomer boyu ile  ilişkilendirildi. Bu noktada kronik enflamatuar hastalıkların başında insülin direncinin geldiğini unutmamak gerekir.

Yine  kadında toplamda  telomer uzunlukları erkeklere göre daha yüksek saptanıyor ve bu yüzden kadınlar beklenen yaşam süresi olarak erkeklerden daha uzun yaşıyor.

Evli olan ve eşiyle yaşayanlar kadınların telomer uzunlukları hiç evlenmemiş ve boşanmış kadınlara göre daha uzun görünüyor.

 

EPİGENETİK

Embriyodan yaşamın sonuna kadar geçen süreçte çevresel faktörlerin ve yaşam biçiminin etkisi ile, gen ifadelerinde değişiklikler gözlemlenir. Bu yeni kavrama “genler üstü genetik” anlamına gelen “epigenetik” denilmektedir.

Epigenetik mekanizmalar aracılığıyla ebeveynler yaşadıkları çevrenin etkilerini çocuklarına ve hatta birkaç kuşak sonraki torunlarına bile aktarabilir. Epigenetik mekanizmaların en iyi bileni: DNA metilasyonu yani DNA’ya bir kimyasal olan metil grubunun eklenmesidir. DNA’nın metilasyonu genlerin baskılanmasına ve ilgili genin ifadesinin değişmesine neden olur; histon asetilasyonu da genlerin geri aktive olmasını sağlar.

Çevremizi saran *dış dünya, *besinlerimiz, * zehirli bileşenler,  *kanserojenler ve günden güne artan daha pek çok dış etkenin hücresel düzeyde büyük etkileri var. *Sigara içme alışkanlığı, *alkol tüketimi, *fiziksel aktivite azlığı, *obezite, *psikolojik veya *fiziksel stres, *travma, *bulaşıcı hastalıklar, *çevre kirliliği, *gece vardiyası gibi uyku kalitesini azaltan nedenler ve sayısız diğer çevresel faktörler epigenomlarımızı değiştirebilir. Bu da değişmiş olan genetik yapımızın yeni nesillere aktarımı anlamına gelir.

Epigenetik saat ile yaş ölçümü  yani; DNA metilasyon durumunu ölçen epigenetik saatler, biyolojik yaşın güvenilir değerlendiricileri olarak ortaya çıkmıştır

            2010 yılında, ortaya koyulan Horvarth Saati (epigenetic saat) teorisine gore, biyolojik yaşlanma DNA daki metilasyon ile doğrudan bağlantılıdır. Yani DNA metilasyonunu yavaşlatmak yaşlanmayı yavaslatmak anlamına gelebilir.

Fonksiyonel Tıbbın pek çok alanında çok sevdiğimiz Faz 2 detoksifikasyonun  önemli aşaması olan metilasyonun aşırı olması da ciddi bir sorun olarak karşımıza çıkabilir.

2012 de yayınlanan bir çalışmada postmenopoz obezitesi olan kadınlarda DNA metilasyonunun çok daha fazla olduğu saptanmış.

            Folik asit kullanımı, sigaradan kaçınma, aralıklı oruç ve hormon replasman tedavisinin DNA metilasyonunu azalttığı tesbit edilmiştir.

 

            SİRTUİNLER

            Sirtuinler, metabolik düzenlemede yer alan bir sinyal proteinleri ailesidir. Aile 7 proteinden oluşuyor.

            *Temel olarak epigenetiği olumlu yönde etkiliyorlar

            *Karaciğer, pankreas, kaslarımız ve yağ dokumuzu da içeren metabolik işleyişi iyileştiriyorlar

            *Nörolojik ve kardiyovasküler fonksiyonları geliştiriyorlar

            *Vücutta enflamasyonu ve en büyük enflamasyon nedeni olan stresi azaltırlar ve kanseri önlemede etkin rol oynarlar.

*Sirtuin proteinleri DNA kırıklarının onarımında kullanılır.

Bir SIRT1 aktivatörü olan resveratrol ile yapılan çalışmalar resveratrolün yaşam süresini uzatabileceğini gösterdi.

Bu arada yine uzun açlık sürelerinin de sirtüinleri artırdığına dair yayınlar vardır.

Peki Sirtuinleri aktive edersek yaşlanmayı yavaşlatabilir miyiz?

Bu sorunun cevabını dünyada pek çok arastırıcı calışıyor.

Örnegin 2016 da cok prestijli bir dergi olan Nature da yayınlanan bir yazıda NAD+ ve sirtuinler arasındaki ilişki incelenmiş.

Sirtuinlerin evrimsel olarak korunmuş bir yaşlanma/uzun ömür düzenleyicisi olarak önemini tam olarak ortaya koydu.

İlginç bir şekilde, NAD+ mevcudiyetinin yaşla birlikte azaldığı, sirtuin aktivitelerini azalttığı ve hücresel düzeyde çekirdek ve mitokondri arasındaki ve ayrıca sistemik düzeyde hipotalamus ve yağ dokusu arasındaki iletişimi etkilediği gösterilmiştir.

            Yaşa bağlı bu sorunları azaltmak için, temel NAD+ ara ürünlerinin takviyesi şu anda önemli ölçüde dikkat çekiyor. Bu makalede, yaşlanma/uzun ömür kontrolünde NAD+ ve sirtuinler arasındaki yakın bağlantının bu önemli yönleri anlatılıyor. NAD dışardan destek olarak alınabileceği gibi resveratrol kullanımı, uzun açlık, kısa süreli ketojenik beslenme ve sıcak-soğuk duş ya da sauna,buz gibi sıcak soğuk ortam değişiklikleri de NAD’i artırıyor.

Kalp-damar hastalıkları açısından prospektif kohorta en iyi örneklerden biri ünlü Framingham çalışmasıdır.

            Framingham çalışması, postmenopozal kadınlarda kalp damar hastalıkları insidansının aynı yaş grubundaki premenopozal kadınlara göre 2-6 kat daha yüksek olduğunu göstermiştir.

Son çalışmalar, SIRT1 fonksiyonunun, arteriyel yeniden şekillenmeyi ve vasküler yaşlanmayı modüle etmede hayati bir rol oynadığını göstermiştir.

Östrojen vücudu iç organ yağlanmasına karşı koruyor.

Düşük östrojen seviyeleri olan menopoz sonrası kadınlarda hormon replasman tedavisi ile beraber  merkezi vücut yağında azalma gösterilmiştir.

Östrojen fizyolojik etkilerini adipositler de dahil olmak üzere hedef hücrelerdeki östrojen reseptörleri aracılığıyla gösterir. Yapılan çalışmalar, östrojenin obezitenin başlangıcından önce de yağ iltihabına ve fibrozise karşı koruduğunu göstermektedir.

Yani toplumda bilinenin aksine bioeşdeğer hormon tedavisi değil menapoz patolojik yağlanmanın nedenidir. Hormon replasman tedavisi ise çözüm olarak görünmektedir.

 

            mTOR

            mTOR yolu hem kanser hem de yaşlanma ile ilgilidir.

 

mTOR yolunun aktivasyonu ile sonuçlanan mutasyonlar, hücre döngüsündeki koruyucu mekanizmalar  devre dışı bırakıldığında onkojenik dönüşümde yer alır.  Yine mTOR etkinleştirildiğinde ve hücre döngüsü durdurulduğunda, hücreler yaşlanma durumuna girer.

            Rapamisin ve diğer rapaloglar (örn. everolimus) mTOR kompleksi 1’i  inhibe eder ve böyle bir gerokonversiyonu bastırır.

Teorik olarak mTOR u yavaşlatırsak, uzun yaşamanın bir yolunu bulmuş olabiliriz Ve tersine mTOR artışını yönetemezsek yaşlanmak kaçınılmaz olacaktır.

Bu çalışmada protein alımı yeterliliği, enerji homeostazı, hücresel yaşlanma, kök hücre ve proteostaz gibi yaşlanmanın ayırt edici özelliklerinin düzenlenmesinde mTOR yolunun rolü vardır.

Hücre büyümesinde önemli rol oynayan TOR (target of rapamycin), spesifik olarak MTOR adlı proteini inhibe ederek yaşlanma hızını azaltan bir anti-fungal maddedir. Adını keşfedildiği Paskalya Adası’nın orijinal adı olan Rapa Nui’den almıştır.

Rapamisin tedavisi, mTOR sinyalini inhibe eder ve hücreler tersine çevrilebilir bir sessiz duruma girer.

MTOR varlığının da yok edilmesi gereken kanser hücreleri ya da enflamasyondan, toksisiteden çok yıpranmış hücrelerin yok edilmesinde etkili olduğunu ve tamamen yok edilmesinin bu anlamda doğru olmadığını belirtmek isterim.

 

MİTOKONDRİ

Mitokondri hücrenin içindeki enerji organelidir. Hücrenin kendi çekirdeği yanısıra mitokondrinin kendine özel çekirdeği bulunur ve kalıtsal olarak anneden  geçtiği kabul edilir. Hücre için gerekli olan enerjiyi sağlar ki bu her açıdan  sağlıklı  yaşamın özüdür

            Yaşlanmanın ortak bir paydası, mitokondriyal işlev bozukluğu ve yaşam boyunca genetik hasarın birikmesidir.

Aslında, hücre çekirdeğinde ve mitokondriyalarda bulunan DNA’nın kusurlu oluşu, muhtemelen yaşlanmanın kritik bir noktasıdır.

Menopozdan sonra kardiyovasküler hastalık riskinin arttığı bilinmektedir. Mitokondriyal otofaji yoluyla kalite kontrolünden geçen mitokondri, hücresel yaşlanmanın düzenlenmesinde çok önemli bir rol oynamaktadır.

2021 de yayınlanan bir çalışmanın amacı, östrojen aracılı yaşlanmaya karşı korumanın arterler üzerindeki etkisinin mitokondriyal otofajinin indüklenmesine bağlanıp bağlanmadığını araştırmaktı. E2 kaynaklı mitokondriyal otofaji, vasküler yaşlanmanın gecikmesinde çok önemli bir rol oynadığı tesbit edildi

Menopozla beraber artık salgılamadığımız östrojenin bioeşdeğer formda yerine konmasının sağlıklı mitokondrial otofajiyi sağlayarak damar yaşlanmasına karşı bizi koruduğu kanıtlanmıştır.

 

---